Dans la sixième saison, le détective Adrian Monk reprend ses enquêtes. Il est contraint d'aider sa plus grande fan (Sarah Silverman) accusée d'un crime étrange, et se retrouve lui-même en situation dangereuse lorsqu'il aide le fils de son psychiatre dans sa chasse au trésor. L'amitié de Monk avec le Capitaine Stottlemeyer se trouve en péril lorsque Monk soupçonne la petite-amie du capitaine (Sharon Lawrence) de meurtre. Et sa rivalité ne fait que s'accroître avec Harold Krempshaw.
Épisode 1
Marci Maven, une groupie de Monk, lui demande de l'aide : son chien est impliqué dans le meurtre de sa voisine… problème : le chien en question est mort quelques jours avant le meurtre.
Épisode 2
Monk aide un rappeur connu à blanchir sa réputation après qu'il a été accusé de meurtre.
Épisode 3
Un meurtre a eu lieu sur une plage naturiste : Monk est donc contraint de surmonter sa phobie de la nudité.
Épisode 4
Monk soupçonne Linda, la petite amie du capitaine Stottlemeyer, d'avoir commis un meurtre.
Épisode 5
Monk, tout en enquêtant sur un homicide, s'occupe de Julie, qui a des problèmes sentimentaux.
Épisode 6
En suivant une carte au trésor apportée par Troy, le fils du docteur Kroger, Monk déterre un tas d'ennuis !
Épisode 7
Monk est complètement déstabilisé par ce qu'il apprend sur Harold Krenshaw, son plus grand rival.
Épisode 8
Sur la base de nouvelles preuves, un détenu est libéré après avoir passé plusieurs années en prison. Monk se sent coupable et l'aide à se réinsérer.
Épisode 9
Une nuit d'insomnie, une simple balade nocturne mène Monk tout droit à un meurtre.
Épisode 10
Monk est rejeté par son entourage après avoir tiré sur un homme déguisé en Père Noël. Il n'a que quelques jours pour blanchir sa réputation et déjouer un complot criminel avant Noël.
Épisode 11
Dans le but de résoudre un crime, Monk rejoint une secte, mais tombe vite sous le charme du gourou...
Épisode 12
Quand le bracelet de Trudy disparaît d'un coffre à la banque, Monk est prêt à tout pour le retrouver.
Épisode 13
Alors qu'un tueur en série s'attaque aux femmes qui portent le nom de la fille de Nathalie, Monk doit trouver le meurtrier au plus vite.
Épisode 14
Un amateur d'art veut acheter toutes les peintures que fait Monk.
Épisode 15
Monk est arrêté pour meurtre et échappe à la vigilance du shérif le temps de prouver son innocence.
Épisode 16
Monk fait croire qu'il est mort et cherche le responsable du coup monté qui a conduit à son arrestation.